Cốt truyện của
Shin Megami Tensei IV bắt đầu ở quốc gia East Mikado vào năm 1492.
Nơi đây là 1 thành trì kiểu Trung Cổ với nhiều dãy tường cao bao quanh, chia cách từng khu vực sống. Giữa trung tâm những bức tường này là lâu đài của nhà vua Ahaziah Mikado.
Nhân vật chính là 1 chảng trai 18 tuổi. Trong 1 giấc mơ kỳ lạ, anh được tiết lộ rằng những lựa chọn của mình sẽ định hình lại thế giới.
Sau giấc mơ đó, chàng trai trẻ đã hoàn thành nghi lễ Gauntlet để chính thức trở thành 1 Samurai.
Các Samurai của East Mikado có 1 sứ mệnh bí mật, đó là phải săn lùng và tiêu diệt các demon. Sự tồn tại của demon là 1 điều hoàn toàn bị giấu kín, thậm chí các nhân vật chính không hề biết đến sự tồn tại của chúng cho đến khi được giao nhiệm vụ đầu tiên.
Issachar là bạn từ thủa nhỏ của nhân vật chính, luôn hành động giống như 1 người anh cả. Anh cũng muốn trở thành 1 Samurai và đã cùng tham gia Gauntlet Ritual.
Hope là chỉ huy của các Samurai. Ông cũng là người hướng dẫn cho các lính mới trong đó có nhân vật chính. Hope luôn đặt việc bảo vệ an ninh quốc gia lên trên tất cả.
Trên hành trình của mình, người chơi sẽ có thể nói chuyện và thương lượng với các demon để thu phục chúng. Hệ thống chiến đấu Press Turn của Nocturne và Digital Devil Saga đã trở lại. Hệ thống Fusion có bổ́ sung thêm Quadruple Fusion.
Chuyện gì sẽ xảy ra ở East Mikado? Vì sao các Samurai của chúng ta lại có mặt ở thành phố Tokyo hiện đại? Người chơi sẽ có những lựa chọn gì để thay đổi thế giới? Đáp án cho những câu hỏi này phải chờ Atlus tiết lộ thêm thông tin, cũng có khi phải chơi mới biết.